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Apr 18, 2024

Um IgM

Nature Communications volume 14, número do artigo: 5191 (2023) Citar este artigo 951 Acessos 12 detalhes de métricas altmétricas Muitas das vacinas e terapêuticas COVID-19 atualmente disponíveis não são

Nature Communications volume 14, número do artigo: 5191 (2023) Citar este artigo

951 acessos

12 Altmétrico

Detalhes das métricas

Muitas das vacinas e terapêuticas contra a COVID-19 atualmente disponíveis não são eficazes contra variantes recentemente surgidas do SARS-CoV-2. Aqui, desenvolvemos o domínio metaloenzimático da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) – o receptor celular do SARS-CoV-2 – em uma molécula inalável semelhante a IgM (HH-120). O HH-120 liga-se à proteína Spike (S) do SARS-CoV-2 com alta avidez e confere atividade de neutralização potente e de amplo espectro contra todas as variantes preocupantes conhecidas do SARS-CoV-2. O HH-120 foi desenvolvido como uma formulação inalada que atinge propriedades aerodinâmicas apropriadas para administração no sistema respiratório de roedores e macacos, e descobrimos que a administração precoce de HH-120 por inalação de aerossol reduziu significativamente as cargas virais e os escores de patologia pulmonar em hamsters sírios dourados machos infectados por a cepa ancestral SARS-CoV-2 (GDPCC-nCoV27) e a variante Delta. Nosso estudo apresenta um avanço significativo na administração por inalação de grandes produtos biológicos como o HH-120 (peso molecular (MW) ~ 1000 kDa) e demonstra que o HH-120 pode servir como um agente eficaz, seguro e conveniente contra SARS-CoV-2 variantes. Finalmente, dado o papel conhecido da ACE2 na recepção viral, é concebível que o HH-120 tenha potencial para ser eficaz contra outros coronavírus emergentes.

A vasta escala da doença por coronavírus 2019 (COVID-19) causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2) e a eficácia de proteção abaixo do ideal para a infecção viral após a vacinação forneceram um terreno fértil para o surgimento de variantes com vantagens adaptativas, incluindo maior transmissibilidade e capacidade de escapar de anticorpos neutralizantes direcionados ao domínio de ligação ao receptor (RBD) do SARS-CoV-21. As variantes Omicron atualmente predominantes abrigam mais de trinta mutações na proteína S2,3 e são marcadamente resistentes à neutralização pelo soro de pacientes convalescentes ou indivíduos vacinados2,3,4. Estas variantes também escapam à maioria dos anticorpos neutralizantes do SARS-CoV-2 de diversos epítopos2,3,4. Notavelmente, três regimes de anticorpos (Bamlanivimab mais Etesevimab, Casirivimab mais Imdevimab e Sotrovimab) que receberam Autorização de Uso de Emergência (EUA) pela FDA para o tratamento de COVID-19 leve a moderada em 2021 foram agora limitados em uso para o tratamento de infecções causadas por variantes sensíveis do SARS-CoV-2 (ou seja, não pela variante Omicron)5. Dois antivirais orais de moléculas pequenas (Molnupiravir e Paxlovid) concedidos pela FDA em dezembro de 2021 mostraram benefício clínico em pacientes hospitalizados e infectados pela variante Omicron que não necessitavam de oxigenoterapia na admissão6. No entanto, cada um tem as suas próprias limitações: o molnupiravir apresenta um potencial risco mutagénico no hospedeiro e pode potencialmente aumentar as frequências de mutação do SARS-CoV-27,8. Paxlovid (Nirmatrelvir potenciado com ritonavir) é contra-indicado com medicamentos para interações medicamentosas devido ao efeito de indução do CYP3A do Ritonavir, limitando seu uso generalizado9. Além disso, um estudo recente relatou que o efeito do Paxlovid em pacientes com menos de 65 anos é limitado10.

Juntamente com a mutação do vírus e a construção da imunidade da população, os principais sintomas da COVID-19 também estão a evoluir, desde a síndrome respiratória aguda grave causada pelas estirpes ancestrais através da variante Delta até à mais recente síndrome respiratória superior ligeira a moderada. sintomas respiratórios causados ​​pela variante Omicron11,12. No entanto, o sistema respiratório continua a ser o principal alvo do vírus. Embora o SARS-CoV-2 também possa infectar outros órgãos, isso normalmente ocorre apenas em casos relativamente graves ou em estágio avançado da COVID-1913. Assim, os agentes anti-COVID-19 que conferem o seu benefício diretamente no trato respiratório superior e nos pulmões, idealmente através de inalação, poderiam permitir uma eficácia clínica superior em relação à via de administração sistémica (por exemplo, administração intravenosa) geralmente utilizada para a administração de anticorpos monoclonais ou outros. grandes produtos biológicos, que são transportados de forma bastante ineficiente da circulação para os pulmões (a concentração nos pulmões é 500–10.000 vezes menor do que na circulação14).